Светлая полоса в жизни семьи Йовович наступила спустя несколько лет, когда кинорежиссер Брайан Де Пальма, в доме которого родители Милы работали прислугой, обратил внимание, насколько фотогеничной выглядит юная Мила на случайных фотоснимках. Во многом благодаря этому человеку Мила стала позировать для журналов, и вскоре портрет одиннадцатилетней фотомодели украсил обложку итальянского издания «Lei».
Позднее известный американский фотограф Ричард Аведон предложил ей фотосессию для журнала «Mademoiselle». Когда редактор журнала узнал возраст модели, он поспешил снять фотографию Йовович. Только после предупреждения со стороны Аведона фотографии были восстановлены. Проблема привлечения несовершеннолетних в шоу-бизнес на несколько месяцев стала предметом разговоров американских ток-шоу. В этот год Милла появилась на обложках 15 журналов.
Милла Йовович участвовала в рекламной кампании Revlon «Самые незабываемые женщины мира». Она заключила контракты с Hugo Boss, Guess, Calvin Klein; гонорары достигали 3 тысяч долларов в день. C 1998 года — рекламное лицо L'Oreal.

В кино Йовович дебютирует в картине Залмана Кинга "Слияние двух лун" /Two Moon Junction/ 1988 года, сыграв младшую сестру Шерилин Фен. Однако известность ей приносит фильм "Возвращение в Голубую Лагуну" /Return to the Blue Lagoon / (1991), продолжение "Голубой Лагуны" с Брук Шилдс в главной роли. Далее последовали небольшие роли в комедийном боевике с Кристианом Слэйтером "Каффс" /Kuffs, 1992/ и драме "Чаплин" /Chaplin, 1992/, по поводу чего сама Милла заметила следующее: "Получилось не слишком хорошо, но выше головы не прыгнешь. Джуди Фостер из меня не вышло. Когда мне было 12 или 13, никто не предлагал мне сниматься в фильмах Мартина Скорсезе".
После роли в опусе Ричарда Линклэйтера о высшей школе "Ошеломленные и смущенные" / Dazed and Confused, 1993/ Милла оставляет актерскую карьеру, откладывает модельный бизнес и увлекается музыкой, и в 1994 году выпускает свой первый музыкальный альбом (проданный в количестве 200.000 экземпляров) под названием `The Divine Comedy` ("Божественная комедия", как у Данте: сказалась любовь к классической литературе), получивший лестные отзывы критиков и знаменитостей. Стиль Йовович можно определить как фолк с отчетливым кельтским звучанием: у нее высокий, слегка отчужденный тембр голоса, вызывающий ассоциации с Кейт Буш - именно таким голосом разговаривает на своем тарабарском языке инопланетянка Лилу из "Пятого элемента". В "Божественную комедию" включена также народная украинская песня "Na Luzhaike" ("На лужайке"), которая наверняка кажется американским слушателям такой же тарабарщиной, как и речи Лилу - да к тому же по свидетельству людей знающих, Милла поет по-украински с сильным русским акцентом.
После нескольких месяцев гастролей она возвращается в Калифорнию, где продолжает актерскую карьеру совместно с режиссером Люком Бессоном, пригласившим ее на роль Лилу в свою высокобюджетную ленту "Пятый элемент" /The Fifth Element, 1997/. Этот фильм вернул Йовович в ряды звезд первой величины и принес замужество с Бессоном, который был старше нее на 16 лет (Милле тогда еще не было 22-х), а потому не удивительно, что их брак распался через два года в 1999.
После "Пятого Элемента" последовала роль девушки легкого поведения Дакоты Барнс в фильме Спайка Ли "He Got Game" (1998), который можно приблизительно перевести как "Его игра", где она засветилась вместе с Дензелом Вашингтоном. Дальнейшая работа Миллы опять связана с Люком Бессоном, который выбрал ее на главную роль в исторической драме "Посланница: История Жанны Д'Арк" /The Messenger: The Story of Joan of Arc/, провалившейся в прокате и прохладно принятой критиками.
Далее был фильм "Отель "Миллион долларов" /The Million Dollar Hotel, 2000/ по сценарию Боно (солиста популярной ирландской группы "U2"), фильм, получивший награду Берлинского кинофестиваля в феврале 2000 года.
Йовович совместно с моделью Кармен Хоук является создателем линии одежды «Jovovich-Hawk». В 2004 году была самой высокооплачиваемой моделью, рекламируя косметику L'Oreal. Согласно рейтингу журнала Forbes, её доход составил 10,5 млн долларов (с учётом гонораров за съёмки в фильмах). В 2005 году Йовович посетила Украину для участия в праздновании 80-летия международного детского лагеря «Артек» в Крыму.
Снялась в четырёх боевиках «Обитель зла» режиссёра Пола Андерсона. В марте 2006 года вышел триллер «Ультрафиолет». В том же году состоялся ограниченный релиз криминальной драмы «45-й калибр». На официальном сайте Йовович было объявлено об участии в фильме Пола Верхувена «The Winter Queen» по роману Бориса Акунина. 28 февраля 2007 года Верхувен сообщил, что название фильма будет изменено в соответствии с оригиналом на «Азазель» (Азазель — демон пустыни по верованиям древних евреев). Новое название, по его мнению, является более интригующим.
В 2009 году снялась в эротической фотосессии для журнала «Purple Fashion», фотографировал её Марио Сорренти.
В 2010 году стала лицом специальной благотворительной сумки от Tommy Hilfiger, выпущенной ограниченным тиражом в помощь ассоциации Breast Health International. Организация занимается проблемами рака груди у женщин.
В 2010 году снялась в фильме «Выкрутасы», в котором сыграла вместе с российскими актёрами Константином Хабенским и Иваном Ургантом. В рамках продвижения фильма участвовала в шоу «Прожекторперисхилтон» (выпуск от 19.02.2011).
После этого снялась ещё в нескольких фильмах, среди которых "Мушкетеры" и "Обитель зла 5".
В настоящее время Милла активно работает как актриса, выпустила второй альбом, а также продолжает работать моделью у Кельвина Кляйна, однако ее актерская карьера продвигается медленно и вот, как сама Милла это комментирует: "Я соглашаюсь сниматься только в тех фильмах, сценарии которых мне по-настоящему понравились. Мне прислали столько дерьма...". На вопрос, какой сценарий был самым плохим, последовал ответ: "Джордж из джунглей. Впрочем, нет - бывали предложения и похуже".

Была замужем за актёром Шоном Эндрюсом и режиссёром Люком Бессоном. 5 ноября 2007 года родила дочь Эве Габо (Ever Gabo) от режиссёра Пола Андерсона. 22 августа 2009 года вышла замуж за Пола Андерсона.
На своём официальном сайте Йовович публикует выдержки из дневника, где рассказывает о различных событиях в своей жизни. Она выступает за легализацию марихуаны и появлялась на обложке «High Times». Милла занимается боевыми искусствами и, в частности, бразильским джиу-джитсу.
Милла Йовович — левша. Рост Миллы — 174 см.
На своём твиттере Йовович рассказала, что по рождению она является православной христианкой, но может ходить «в любую церковь, где будут присутствовать любовь и одухотворение».